在卫材对阿尔茨海默病（AD）药物Leqembi调整积极预期的同天，致力于研发AD疗法的Cassava Sciences宣布退出AD领域。

　　Cassava Sciences成立于1998年，最初专注于非阿片类止痛药研发，曾与辉瑞子公司合作开发羟考酮缓释胶。2019年后将重心转向AD领域，2021年因“突破性疗法”概念股价飙升，核心产品为simufilam。

　　不同于现已上市且非常关注的两款抗体新药，simufilam试图通过稳定大脑中的另一种关键蛋白质，来达到AD治疗目的。

　　3月25日，Cassava Sciences披露simufilam的III期数据未能优于安慰剂，同时宣布该研发项目将在第二季度末全面终止。

　　某种程度上，这也是终结Cassava Sciences多年困境的时刻。Simufilam的实验数据曾多次遭到指控“被篡改”，并导致权威医学期刊撤下相关论文。美国证券交易委员会（SEC）和司法部（DOJ）随后也介入调查，Cassava Sciences最终以“发布误导性数据”被起诉。

　　新任首席执行官Rick Barry曾承诺以更高的透明度发布simufilam后续数据，但很可惜，此公司未能依靠数据实现反转。

　　作为一款口服小分子化合物，simufilam靶向大脑中高表达的支架蛋白——细丝蛋白A（filamin A，FLNA）。通过与FLNA结合并恢复其正常构象和功能，simufilam可阻止Aβ42信号传导，从而同时减少神经变性和神经炎症。

　　在AD患者大脑中，FLNA的构象发生改变，让Aβ42可以通过与受体结合，引发过度磷酸化的Tau蛋白的产生，以及炎性细胞因子的释放。因此，FLNA与Aβ蛋白、Tau蛋白被认为是导致AD的三大元凶。

　　Simufilam是AD领域目前仅有的一款FLNA靶向药物，2023年公布的II期临床试验显示该药物在轻中度AD患者中表现出良好的安全性和耐受性，但后来的研发未能实现突破。

　　本次公布的III期REFOCUS-ALZ试验，完成了所有患者的52周随访，许多患者甚至完成了76周的评估，结果显示，在轻至中度AD患者中，simufilam相比安慰剂未能延缓认知或功能衰退。

　　具体来看，在评估认知功能的ADAS-COG12评分中，接受simufilam治疗的两个组别分数分别上升了4.97和5.26分，安慰剂组上升了4.70分，较低的分数表示认知障碍较轻。在日常生活活动能力量表ADCS-ADL评分中，较高的分数表示功能障碍较轻。Simufilam治疗组的分数分别下降了6.27和6.43分，安慰剂组下降了5.32分。

　　2024年11月公布的多个方面数据显示，相比于安慰剂组，试验组患者的ADAS-COG12和ADCS-ADL量表评分并无明显改善趋势。其中，经ADCS-ADL量表所得检测结果为，试验组的情况甚至还不如安慰剂组。

　　在AD领域探索无果后，Cassava Sciences决定将方向转到神经发育障碍相关癫痫发作的特定适应症。Barry在本次公告中提到，已启动结节性硬化症（TSC）相关癫痫的临床前研究。不过，由于病理复杂性、靶点筛选、药物递送及临床试验设计等方面的问题，这一领域的研究进展缓慢，Cassava Sciences的前景并不明朗。

　　3月25日收盘，Cassava Sciences的股价下跌超过30%，至每股1.90美元，不到巅峰时期的零头。

　　对于本次公布的结果，Rick Barry指出，此次试验中安慰剂组的认知衰退幅度比以往AD研究相比来说较低。这可能与患者筛选标准的精细化或其他未知关键因素相关，导致simufilam的疗效不明显。

　　2021年，一家律师事务所就向美国FDA提交了一份公民请愿书，指控Cassava Sciences在基础研究论文中使用虚假图像，以证明simufilam值得接着来进行临床试验。Science随后也报道了相关科学家在相关研究过程中存在的不当行为。

　　Science资深调查记者Charles Piller在撰写《造假：阿尔茨海默病治愈之路上的欺诈、傲慢与悲剧》一书时，也多次提到Cassava Sciences篡改实验图像的问题。

　　2024年，FDA发现合作开发simufilam的纽约市立大学神经科学家王厚炎实验室，在测试simufilam的临床样本时存在重大失误。同时，DOJ对相关科学家和Cassava Sciences公司提起了诈骗指控。

　　SEC称王厚炎对患者的体液样本做“揭盲”操作，这在某种程度上预示着能够区分实验组和安慰机组。此外，SEC还发现，该公司前神经科学高级副总裁Lindsay Burns删除了40%的II期simufilam临床试验的相关数据。

　　SEC表示，Cassava Sciences似乎隐瞒了所有这些不利情况，宣布II期临床试验成功，并通过股价的暴涨，从投资者处筹集了超过2.6亿美元。

　　对于在误导投资者方面扮演了“关键角色”的前CEO Remi Barbier，和前神经科学高级副总裁 Lindsay Burns （此二人为丈夫妻子的关系），SEC要求他们分别支付17.5万美元和8.5万美元罚款，且分别在3年和5年内禁止担任公众公司的董事和高级管理人员；科学顾问、纽约市立大学终身教授王厚炎被罚款5万美元。据悉，他们三人均未承认也未否认这些指控。

　　这起欺诈风波最后以Cassava Sciences同意支付4000万美元罚款而告一段落。

　　虽然FDA已经发现王厚炎实验室程序中的大量严重缺陷，也表明关于simufilam的一些测试是无效的，但并未叫停该药物的研发试验。

　　Cassava Sciences的造假风波并不是AD领域的个例。早前，由美国明尼苏达大学、约翰·霍普金斯大学和加州大学欧文分校的研究人员共同撰写的，关于一种名为Aβ56的β-淀粉样蛋白寡聚体被认为是AD认知衰退的可能原因，也被Science杂志揭露了存在图像篡改的问题。

　　已经商业化的donanemab和lecanemab是针对Aβ的代表，但它们的作用方式也存在很明显差异。Donanemab主要是通过清除已形成的Aβ斑块来发挥作用，而lecanemab则侧重于中和和清除可溶性Aβ聚集体。

　　礼来的donanemab（Kisunla）则是在2024年7月获得FDA批准，适用于疾病早期阶段的患者，包括有轻度认知障碍或轻度痴呆的人。分析人士预测，到2030年，donanemab预计每年将产生55亿美元的收入。

　　在研产品中进度靠前的有一款异体间充质干细胞疗法laromestrocel，在针对AD的IIa期试验中取得积极结果。

　　3月10日，试验数据在Nature Medicine上得以发布：与安慰剂相比，laromestrocel显著减缓了全脑和左海马体积的下降，并改善认知评估和日常功能测试。研究还显示，脑萎缩减缓与认知功能改善呈正相关。

　　针对Tau蛋白的免疫疗法也取得了一些进展。例如，作为一种主动免疫疗法，AADvac1针对病理性的Tau蛋白，目前已进入II期临床试验。这些药物旨在通过与Tau蛋白结合，抑制其聚集和毒性，促进其清除。初步的临床试验结果为出一定的治疗潜力，但仍需要更加多的研究来验证其疗效和安全性。

　　在神经炎症机制方面的研究发现，激活PPARα介导的自噬能够大大减少AD样病理和认知衰退；NLRP3炎症体通路的激活与神经炎症紧密关联，抑制该通路能改善认知功能。

　　此外，还有一些研究正在探索通过调节神经保护和免疫反应来治疗AD，比如某些化合物可以激活小胶质细胞的增殖，减少病理变化。

　　从淀粉样蛋白假说的兴衰到Tau病理的争议，从抗体疗法的突破到基因编辑的曙光，AD的探索之路仍在继续。

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